引言：CAR-T 的”制造之痛”与”体内制造”的设想
自体 CAR-T 的问世改写了血液肿瘤的治疗格局，但其瓶颈同样醒目：细胞必须在体外完成从采集 、 分选、 慢病毒转导、 体外扩增、 质检 、保存、回输的漫长链条。这一过程的代价是数周等待、高昂的成本，以及对 GMP 工厂和冷链物流的刚性依赖。对许多疾病进展迅速的患者，时间本身就是不可承受的成本，因此这一路线制约了患者的可及性。
in vivo CAR-T（体内直接生成 CAR-T）试图彻底拆掉这座工厂：直接用递送载体（如脂质纳米颗粒 LNP、病毒载体等）携带编码 CAR 的遗传物质，注射入体内后原位重编程患者自身的 T 细胞，让改造成 CAR-T这件事发生在体内。这背后是一个产业设想：把高度个性化的活细胞疗法，变成一种可规模化生产、可现货供应的药物。
2022 年，宾大团队发表在 Science 上的CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury，完成体内制造CAR-T的关键概念验证，成为该领域的奠基之作。而 2025 年 Capstan 团队的第二篇 Science，则把技术推进到了治疗癌症与自身免疫病并桥接非人灵长类的成熟阶段。两篇论文首尾相衔，恰好勾勒出这条赛道从可行到可用的完整弧线。
奠基：第一次在体内造出 CAR-T
2022 年，宾大团队发表在 Science 上的CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury尝试用 CAR-T 靶向心脏纤维化。这篇工作创新点之一是，它没有选择 以B 细胞肿瘤为代表的CAR-T 的传统战场，而是瞄准了心肌纤维化。这一选择至少有两层考量：
（1）靶点层面：活化的心肌成纤维细胞高表达 FAP（fibroblast activation protein，成纤维细胞活化蛋白），FAP 在正常组织静息成纤维细胞上几乎不表达，是理想的受损组织标志物。
（2）范式层面：它证明了 CAR-T 的杀伤逻辑不局限于肿瘤抗原；只要存在疾病相关、可被特异性识别、可安全清除的细胞群体，CAR-T 就有用武之地。这为后续 CAR-T 进军自身免疫病埋下了伏笔。
文章的技术创新集中在如何让 CAR 基因精准地、优先地进入 T 细胞。作者构建了 tLNP（targeted LNP，靶向脂质纳米颗粒）：在 LNP 表面通过后插入法（post-insertion）偶联抗 CD5 抗体的 PEG 脂质，使其通过抗体—抗原识别优先结合 T 细胞；LNP 内包裹的是编码 FAP-CAR 的 mRNA。
选择 mRNA 而非 DNA/病毒载体是关键设计：mRNA 非整合，只在胞质中翻译出 CAR 蛋白并瞬时表达数天至数周，随时间自然衰减。这避免了基因整合引发的插入突变风险，代价则是 CAR 表达不具备持久性。因此对瞬时表达的取舍，成为整个领域后续反复权衡的核心命题。
体能功能方面，研究人员证明单次注射 FAP-CAR tLNP 后，心脏病小鼠模型体内原位生成的 CAR-T 有效清除了活化的心肌成纤维细胞，显著减轻心脏纤维化、改善心功能，证明了临床前研究阶段体内直接生成功能性 CAR-T的可行性。它的意义是双重的：科学上，验证了 tLNP 原位重编程 T 细胞的可行性；产业上，作者团队随后据此创立了 Capstan Therapeutics，为数年后的技术成熟埋下种子。但局限同样清晰，模型仅覆盖单一疾病（心脏）、单一靶点（FAP），且停留在啮齿类，距临床仍有距离。
跃迁：从心脏到癌症与自免
2025 年，Hunter等研究者发表在 Science 上的In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease，将适应症从心脏跃迁到癌症与自免。如果说 2022 年解决的是能不能造出来，2025 年解决的则是造得准、造得好、用得上。相对前作，这篇有三个关键升级：
（1）递送靶点从 CD5 换到 CD8：CD5 也表达于部分 B 细胞亚群，并非 T 细胞绝对特异；而 CD8 直接锚定细胞毒性 T 细胞这一真正的杀伤主力，靶向更精准、副作用面更窄。
（2）优化可电离脂质（L828）以降低肝脏蓄积：LNP 静脉注射后的天然倾向是富集于肝脏，这是 tLNP 平台的天敌。作者通过脂质配方优化，降低肝摄取、提高对 T 细胞的组织分布效率。
（3）载荷从 FAP-CAR 换成 CD19-CAR：CD19-CAR 是成熟、被充分验证的武器——它既能清除 B 细胞肿瘤（eg. 白血病/淋巴瘤），也能用于清除驱动自身免疫病的 B 细胞，一个载体同时覆盖肿瘤与自免两大适应症。
文章的核心结果在于，研究团队在啮齿类与非人灵长类（NHP）模型中进行了双重验证，都展示了疗效证据：体内生成的 CD19-CAR T 能清除 B 细胞、抑制 B 细胞肿瘤生长，并对 B 细胞介导的自免疾病产生治疗作用。NHP 数据是这篇论文含金量所在，它把验证模型从小鼠大幅前推，向人体桥接迈出了关键一步，也为后续 I 期临床提供了直接依据。
这篇工作的产业涟漪异常迅速：对应的体内抗 CD19 CAR-T 候选药物 CPTX2309 已在 2025 年 6 月进入 I 期临床（用于 B 细胞介导的自身免疫病），同月 AbbVie 宣布以 21 亿美元收购 Capstan Therapeutics。一篇基础研究论文与一项重磅并购在同一个月内先后落地，在细胞治疗领域极为罕见，也侧面印证了 tLNP 平台被工业界认可的价值。
两篇对比：一条清晰的技术进化轨迹
把两篇并置，我们能看到一条清晰的逻辑链：靶点更精准（CD5 到CD8）、载荷更通用（FAP到CD19）、验证更高阶（小鼠到NHP）、距离临床更近（概念验证到临床I 期）。2022 年埋下的体内制造种子，在 2025 年长成了兼具科学深度与商业重量的成熟技术。
技术挑战仍在
体内生成的CAR T细胞有望作为一种治疗平台，已展现出治疗多种疾病的应用潜力。但以下技术挑战仍待解决：
（1）持久的悖论：mRNA 的瞬时表达是安全性的来源，也是疗效天花板。CAR 表达窗口结束后，疗效能否维持？慢性自免疾病和实体瘤往往需要长期免疫压力，mRNA 路线是否必须依赖重复给药，其免疫原性（抗 PEG、抗 CAR 抗体）会否削弱后续剂量？
（2）肝脏截留：尽管 L828 降低了肝蓄积，LNP 的肝倾向仍是内在瓶颈；如何在不牺牲 T 细胞转染效率的前提下进一步绕开肝脏，是配方学层面的持久战场。
（3）非整合 vs 整合的路线之争：与 mRNA 路线并行的，还有能实现稳定整合的体内 CAR-T技术路线，二者在适应症上的取舍尚无定论。
结语：从 2022 年在一只小鼠心脏里凭空造出第一群 CAR-T，到 2025 年在非人灵长类中验证、并推进到人体 I 期临床。这两篇 Science 串起了 in vivo CAR-T 从科学可行性到临床候选药物的完整叙事。它提示我们，细胞疗法的未来，未必是越复杂越强大，而可能是把复杂留给载体设计，把简单留给患者。
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参考文献
1. Rurik JG, Tombácz I, Yadegari A, et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022; 375(6576): 91–96. doi:10.1126/science.abm0594.
2. Hunter TL, et al. In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease. Science. 2025; 388: 1311–1317.