AI 赋能培养基定制开发：CHO培养基是如何实现产量提升到16g/L

近年来细胞培养基领域的 AI 方法论逐步收敛为三条路线，彼此并不互斥，而是正在融合。以下案例主要集中于数据最丰富的 CHO 平台，但方法同样适用于293、 T/NK、MSC 等其他细胞类型。

▲ 图1：AI 用于培养基配方开发的三条主流路线

当实验批次昂贵、待优化因子在 5–20 个之间、又希望“少做实验多出活”时，贝叶斯优化（BO）是首选。它以高斯过程等概率代理模型为核心，通过“实验设计—培养读数—模型更新—采集函数选点”四步循环，让 AI 在每一轮自主挑选下一批最值得做的实验：前期广撒网探索未知区域，后期聚焦预期改善最大的点，从而避免陷入局部最优。

▲ 图2：贝叶斯优化主动学习迭代回路

这一框架已被多个团队在 CHO 平台上验证。2025 年，Hashizume 团队在 CHO-K1 上以 57 组分无血清培养基、364 个实验完成主动学习优化，重配方后细胞浓度比商业培养基高约 60%；更值得关注的是 BO 所独有的“迁移学习”能力：它能把上一轮、甚至上一个项目的经验直接复用到新项目。

Kumar 团队 2026 年在 mAb 生物类似药开发中，把 4 个已完成项目的工艺参数—质量属性知识库迁移到第 5 个项目，将 13 个 DoE 条件缩减为 4 个验证实验，大幅减少了新项目的实验迭代次数与开发周期。

纯 BO 的优化目标往往只有“产量最大化”，它并不知道某些高浓度组合在溶液中会析出沉淀。这在 CHO 中十分典型：酪氨酸溶解度极低，要放进浓缩补料需升高 pH，却可能引发其他金属离子沉淀；磷酸盐与钙、镁离子配比失衡也会生成沉淀。结果就是 AI 给出的“最优配方”在实验室根本配不出来。

2025 年 Johns Hopkins 团队（Ndahiro 等）给出关键改造：把溶液热力学模型（UNIFAC）作为硬约束嵌入 BO 搜索空间。数学上是这样：BO 的目标函数不再是单维的"滴度最大"，而是一个带约束的多目标优化——

BO 用两个独立的高斯过程（GP）模型分别优化 titer 和峰值 VCD，UNIFAC 约束则负责在推荐配方进入实验前筛除不可制备的组合。只有通过热力学可行性检验的配方才会被送到 AMBR 上验证。

图3是 Ndahiro 2025 论文的重绘，48 个 AMBR 15 微反应器（每孔 15 mL 工作体积）平行发酵实验的对照结果：实验中，BO 最优配方滴度约 2.80 g/L，约为均匀采样（Space-fill）最优值 1.45 g/L 的 2 倍，UNIFAC 热力学约束有效筛除了不可制备的高风险配方组合。

▲ 图3：AMBR 15 验证——BO 最优滴度约为 Space-fill 的 2 倍

上文提到的路线一、二有一个共同短板：模型是黑盒，能给出“哪个配方好”，却很难说清“为什么好”。当需要回答“丝氨酸与苏氨酸为什么同时加才有效、亮氨酸的代谢去向是什么”这类机理问题时，纯数据驱动模型给不出答案。而基因组规模代谢模型（GEM）则能解释“为什么好”。通过模拟细胞内的代谢通量，AI可以精准指出是哪条氨基酸降解通路在起作用。

基因组规模代谢模型（GEM, Genome-scale Metabolic Model） 是过去 20 年系统生物学的核心工具。CHO 上的旗舰模型是 iCHO1766（Hefzi 等 2016），1,766 个基因、6,666 个反应、4,456 个代谢物。它的工作原理是：

纯 GEM 虽然不能直接给出"最优配方"，但它的价值在于提供代谢层面的机理解释：告诉你哪些通路在变、哪些组分是关键驱动。Huang 等（Bristol-Myers Squibb × UMass Lowell，Biochemical Engineering Journal 2020）展示了 GEM 在工业 CHO 平台上的直接应用，这是首个将基因组规模 CHO 模型用于 IgG 产量提升的研究：在 5 L fed-batch 中，通过 GEM 与转录组通路分析识别出高产条件下富集的 TCA 循环与支链氨基酸降解通路，据此模拟并确认新增亮氨酸、缬氨酸补料使滴度再提升 11.8%。

依托依科赛多年培养基研发积累，我们已将 AI 方法体系化地嵌入定制开发服务和日常配方开发流程中：

主动学习驱动的培养基筛选：在 CHO、HEK293、T/NK 和 MSC 等平台上，我们已采用 BO 主动学习框架替代传统 OFAT/DoE 进行关键组分筛选，已经在日常用了。客户拿到的配方背后，越来越多有 AI 的支撑。

AI辅助的工艺参数优化：从 clone screening 到 fed-batch 补料策略，AI模型帮助我们更快锁定关键工艺参数组合，减少实验轮次。

GEM 锚定的代谢通量预测：结合 iCHO1766 等公开基因组规模代谢模型，我们把 AI 预测直接锚定到代谢通量层，不需要大规模代谢组学分析，就能让模型输出"哪些代谢通路在变、哪些培养基组分是关键驱动"的机理级判断。

跨平台数据积累：CHO、HEK293、MSC、T/NK 五大平台同时跑的数据，是我们持续迭代的燃料。一个平台上跑通的 AI 框架，可以快速迁移到另一个平台，比如 CHO 上验证的 BO 筛选流程，已经在 T/NK 无血清培养基开发中复用。

借助AI的辅助，依科赛围绕客户真实需求，不仅在CHO 目录培养基的开发方面取得了很多的经验，在CHO 培养基的定制开发服务中我们更是可以实现高产量、高质量、高效率的交付：产量最高可做到 16 g/L 以上；最快 2 个月交付配方小样、2–4 个月完成整体交付；通过配方组合精准调控糖型、电荷异构体等质量属性；

定制开发项目实例——质量属性调控

在质量属性调控方面，依科赛通过培养基特异性组分调控，有些下调Man5 高甘露糖型比例，相比竞品方案降低 57%；通过分析后补充半乳糖、Mn²⁺及关键辅因子，大幅降低G0F/G2F糖型比例。 相比竞品方案降低 55%。在维持高细胞密度与高活率的同时，让糖型的控制精准满足客户要求。

定制开发项目实例——产量突破 16 g/L

在产量提升方面，依托主动学习筛选与工艺参数联动优化，定制化开发帮助客户实现细胞密度与活率同步提升，产量成功突破 16 g/L+，实现“低产能翻倍、高产能更优”。

随着人工智能在细胞培养基开发领域的应用持续深化，智能化配方优化正在重塑生物药上游工艺开发模式。依科赛依托 AI 驱动的培养基开发平台，面向客户提供灵活快速的 CHO 培养基定制化开发服务，协同解决产能提升、质量属性调控、工艺放大等上游开发痛点，赋能生物制药企业提质提速，降本增效。

参考文献

1. Narayanan H. et al. Accelerating Cell Culture Media Development Using Bayesian Optimization-Based Iterative Experimental Design. Nature Communications 16:6055 (2025).

2. Ndahiro N. et al. Integration of Bayesian optimization and solution thermodynamics to optimize media design for mammalian biomanufacturing. iScience (2025).

3. Huang Y. et al. CHO cell productivity improvement by genome-scale modeling and pathway analysis. Biochemical Engineering Journal, 2020, 160: 107638.

4. Hashizume T. & Ying B.-W. Biology-aware machine learning for culture medium optimization. New Biotechnology (2025).

5. Kavoni H. et al. Recent advances in culture medium design for enhanced production of mAbs in CHO cells. Biotechnology Advances, 2025, 78: 108480.

6. Kumar J. et al. Optimizing monoclonal antibody biosimilar production via transfer and active learning. Biotechnology Progress, 2026, 42(1): e70086.

7. Shah S. et al. A practical framework for clone selection, media-feed screening, and upstream process parameter optimization for a mAb CHO cell culture process. Biotechnology Progress (2026).

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