摘要
NK 细胞在肝癌微环境里为何“使不上劲”？《PLOS Biology》最新研究揭示 MBL2“胞内抑瘤、胞外激活 NK”的双重机制，并证实与抗 PD-L1 联用具有协同效应。而从机制走向临床，还差一关——体外拿到高活性 NK 细胞。
正文
肝癌免疫治疗的卡点，往往不是"有没有药"，而是免疫细胞进不进得去、打不打得动。
肝细胞癌（HCC）是全球高致死率的恶性肿瘤之一。即便免疫治疗不断推进，疗效依然受限于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制状态——其中，自然杀伤（NK）细胞功能受阻，被认为是肝癌免疫逃逸的核心机制之一。
近期，《PLOS Biology》发表的一项研究，把突破口放在了一个容易被忽视的蛋白上：甘露糖结合凝集素 2（MBL2）。
NK 细胞本该是抗肿瘤的"第一反应部队"——不需要预先致敏，就能识别并清除异常细胞。
但在肝癌的微环境里，它常常被迫"缴械"：分化受阻、活性被抑制、浸润不足，肿瘤得以逃逸。
于是问题就变成了：有没有办法把 NK 细胞重新"叫醒"？
这项研究最有意思的地方，是 MBL2 在肝癌中表现出“胞内抑制、胞外激活”的双重角色。
在癌细胞内——踩刹车
内源性 MBL2 直接抑制肝癌细胞的增殖和迁移，从源头压制肿瘤。
在微环境中——吹号角
分泌型 MBL2 则成为重塑免疫微环境的“钥匙”：它特异性招募并激活 NK 细胞（尤其是 NKp46⁺ 亚群）。
MBL2 结合 NK 细胞表面整合素 β1 受体 → 触发 FAK / PI3K / AKT 信号通路 → NK 细胞杀伤力↑、IFN-γ 等关键细胞因子分泌↑
图 1｜HCC 肿瘤微环境中 MBL2 的抗肿瘤机制
内源性 MBL2 固有地抑制 HCC 细胞的增殖和迁移；分泌型 MBL2 通过整合素 β1 受体激活 PI3K/AKT 通路，在 HCC 微环境中招募并激活 NK 细胞，刺激其分泌 IL-13、IL-25、IFN-γ 等细胞因子，减少 T 细胞耗竭，将免疫抑制性的微环境重塑为免疫刺激状态。此外，MBL2 还能提升 HCC 细胞和 NK 细胞上 PD-L1 的表达。
有个耐人寻味的细节：MBL2 诱导释放的 IFN-γ，会促使肿瘤细胞上调 PD-L1 表达。
听起来像“帮倒忙”，其实恰恰创造了联合用药的机会——PD-L1 表达升高，意味着免疫检查点抑制剂的“靶点入口”被打开了。一边由 MBL2 激活先天免疫，一边用抗 PD-L1 抗体解除适应性免疫的“刹车”，两条线正好咬合。
动物模型也验证了这一点：MBL2 联合抗 PD-L1 抗体治疗展现出显著协同效应——
• 联合组肿瘤负荷大幅降低；
• 肿瘤浸润的 NK 细胞和 CD8⁺ T 细胞数量明显增加。
“激活先天免疫，增敏适应性免疫治疗”——有望提升肝癌患者的免疫治疗应答率。
从机制到临床之间，还横着一道工程题：如何在体外稳定制备高质量、高活性的 NK 细胞？
难点同样直白——肿瘤微环境本身就会阻碍 NK 细胞正常分化、削弱其战斗力。要过继回输“能打”的 NK 细胞，就得先在体外同时解决高效扩增与功能维持这对矛盾。
这正是专业的无血清 NK 细胞培养基的价值所在。
针对 NK 细胞体外培养中易耗竭、增殖受限的痛点，NH04 提供精准的营养支持与生长因子配比，契合 PI3K/AKT 等关键通路的激活需求：
• 无血清体系，成分明确、批次稳定；
• 指数级扩增：驱动 NK 细胞实现数十倍至数百倍扩增；
• 抵抗凋亡：有效对抗激活诱导的细胞凋亡；
• 保持表型：维持 NKp46 等活化受体的高表达。
无论是基础研究中模拟 MBL2 对 NK 细胞的激活机制，还是为 CAR-NK、过继性 NK 细胞疗法储备"即用型"的高质量弹药库，高性能培养基都是打通"从实验室到临床"最后一公里的核心基石。
PBMC 来源 NK 细胞培养数据
图 2｜细胞活率
图 3｜总细胞扩增倍数
图 4｜NK 细胞比例
图 5｜总细胞收获数
图 6｜D15 细胞杀伤效率
CBMC 来源 NK 细胞培养数据
图 7｜细胞活率
图 8｜总细胞扩增倍数
图 9｜NK 细胞比例
图 10｜总细胞收获数
图 11｜D21 细胞杀伤效率
数据一句话解读（PBMC 3 例供者 / CBMC 2 例供者）：
• 培养全程活率稳定在 95% 左右；
• NK 细胞比例持续升至 90% 以上（最高约 98%）；
• PBMC 来源 15 天、CBMC 来源 21 天，总扩增可达 200–300 倍；
• 高效靶比条件下，杀伤效率可达 90% 以上。
参考文献
Liao H, Yang J, Cai L, et al. Mannose-binding lectin 2 secreted by hepatocellular carcinoma cells recruits and activates natural killer cells to reshape an immune-activated microenvironment[J/OL]. PLOS Biology, 2026, 24(5): e3003793 [2026-10-13]. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003793
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